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新抗体依存型強化仮説「コロナワクチンでADEは起きていない」（ScienceMag.org）
【原文記事】
A New Antibody-Dependent Enhancement Hypothesis（ScienceMag.org）
この記事を書いたことを後悔することになるかもしれませんが、非常に多くの人から、現行のワクチンとデルタバリアントによる抗体依存性増強の可能性を提起した新しいプレプリントについて質問を受けました。率直に言って、これを推進している人たちの中には、敵に恥をかかせ、自分たちの立場が正しいことを証明してくれるならと、ウイルスを応援しているような人もいますが、この論文が何を意味するのか、正直言って心配している人もたくさんいます。そこで、このような論文を一般的に評価するための教訓を踏まえて、この論文を見てみましょう。
著者らは、現在のコロナウイルスに対する中和抗体と非中和抗体に関する最近の別の論文（Liら）を基にしています。その論文は、2月にプレプリント版が出て、6月に最終版がオンラインになりました。その研究は非常に堅実で、多大な努力を表しているように見えるので、上記のプレプリントに戻る前に少し議論してみよう。この論文で著者らは、ヒトの患者から、受容体結合ドメイン（RBD）を標的とする抗体と、N末端ドメイン（NTD）を標的とする抗体を分離しました。その結果、NTDに結合する中和抗体と（特に）非中和抗体の両方が、抗体依存的に細胞感染を促進することを、in vitroのアッセイで明らかにした。これは、マクロファージへの感染を可能にするFc-γ受容体が関与する、よく知られたADE経路によって一部行われており、実際、2003年に発生したSARSウイルスのADEでは、このメカニズムが主に見られた。ただし、これらはFc-γ受容体の異なるサブタイプを使用しているようなので、完全に同一ではないことに注意が必要です。また、Fc受容体に依存しない細胞性のADE現象もありましたが、そのメカニズムはまだ解明されていません。
しかし、Liらの論文では、これらのSARS-CoV-2抗体について、動物モデルではこのようなことは起こらないようだということを示している。実際、細胞培養モデルでADEを示した抗体は、霊長類に実際のウイルスを感染させても、ウイルスの複製から保護された。この研究に参加した36匹のサルのうち3匹は、コントロールに比べて肺の炎症が増加していたが、それでもウイルスの複製は減少していたことから、（ウイルス感染が悪化しているかどうかに依存する）ADEではなく、ウイルスを介さない抗体治療のある種の効果である可能性が高い。例えば、最高用量の抗体を投与された動物には、これらの効果は見られませんでした。
そして著者は、もし抗体治療が人間にADEをもたらすのであれば、それは回復期血清の試験やその臨床使用で見られたはずだと述べています。しかし、そうではありませんでした。療養中の血清は、最終的にはあまり有益ではなかったが、有害ではなかったことは確かである。また、この論文では、ワクチンの試験や臨床での使用でも、ADEの兆候は見られなかったと指摘している。つまり、SARS-CoV-2の細胞内でのADEは、動物の感染モデルには反映されていないようで、（膨大な）人間の集団では今のところ何も観察されていないのだ。
そのためか、Liらの論文はあまり送られてこず、むしろこの新しい論文（Yahiら）が送られてきました。「Infection-enhancing anti-SARS-CoV-2 antibodies recognize both original Wuhan/D614G strain and Delta variants. a potential risk for mass vaccination?」 著者らは、先の論文を基に、Deltaバリアントのタンパク質配列との比較を行っています。彼らは、Liらの論文で特定された、細胞アッセイでADEを引き起こす抗体が、Delta変異体のNTDを、細胞表面の脂質ラフトとの相互作用により、ヒト細胞の膜により強固に結合させていると考えており、コロナウイルスの初期株では有利であった中和と感染促進のバランスが、Delta変異体では逆に傾いていると推測しています（このため、論文のタイトルと、かなり奇抜な図2）。タイトルについては、なぜ大量のワクチン接種によるリスクではなく、Delta以外の株への過去の感染によるリスクに言及しているのか、完全には理解できませんが、同じ懸念が当てはまると考えざるを得ないからです。
この論文はあまり長いものではありませんが、その理由は実験データが含まれていないからです。脂質ラフトを介した結合強化の仮定は、完全に分子モデリングの結果であり、実際の細胞では実証されていません。彼らの計算結果は別の論文で詳しく説明されていますが、そこでは、様々なウイルス株の感染性を左右するのは脂質-ラフト相互作用の速度であると著者が考えていることがわかります。
それ自体には何のコメントもありませんが、大規模なタンパク質の結合イベントに関するモデルのみの結論を真面目に受け止めるには、実験データで確認する必要があることに注意しなければなりません。このようなシミュレーションではもっともらしく見えても、現実には通用しないことが非常に多いのです。この論文では、アジスロマイシンとヒドロキシクロロキンがコロナウイルスに対する効果的な治療法としてどのように作用するかを、詳細なメカニズムに基づいて説明しています。アジスロマイシンはRBDに結合し、HCQはNTDのlipid-raft-binding部分のコンフォメーションに影響を与えます（これもlipid-raft-centricですね）。後者の相互作用については、先の論文で取り上げています。問題は、この2つの薬を一緒に使っても（あるいは別々に使っても）、実際にはコロナウイルス感染症の有効な治療法にはならないということで、先の論文がDidier Raoultの研究を引用していても、その事実は覆りません。実際には存在しないものを説明するために、緻密に計算された仮説なのです。
これは、シミュレーションにつきものの危険性です。分子モデリングにあまり触れたことのない読者は、シミュレーションに登場するグラフィックや表に感心することが多い（当然だが）が、実際に実験に携わったことのある人なら、そのような仮説が空気の上に成り立っていることが判明した例を何度も目にしているはずだ。グラフィックと現実を混同することは、私たちにとって常に危険なことなのです。
そして、私の見解では、Yahiらの論文は現実と一致していません。彼らは、「これまでに得られた結果はかなり安心できるものだったが......」というセリフを、日本の科学技術庁が発表した論文に言及しながら書いています。...」とLiらの論文を参考にしていますが、彼らは現在入手可能な膨大な量の現実的な証拠も参考にすべきです。デルタ型以外のコロナウイルスのタンパク質ドメインに対する抗体を作るためにワクチン接種を受けた何億人もの人々が、今、デルタ型にさらされているのです。繰り返しになりますが、私の知る限り、このような状況でADEの証拠は全くありません。実際には、ワクチンを接種した人は、Deltaバリアントに感染する可能性がはるかに低く、感染しても重症化する可能性がはるかに低いという逆の結果が出ています。このような傾向は、さまざまな集団で何度も確認されており、ADEが作動している場合に見られるものとは正反対です。Yahiらが提案したメカニズムが現実の世界で起こっているのであれば、ワクチンを接種した人のデルタ感染率が高くなり、重症化することが見られるはずです。しかし、そうではありません。逆の結果が出ているのです。ワクチンがADEを引き起こしているようには見えないのです。どれだけADEを引き起こす理由を並べ立てても。
要するに、現実を見てください。
◇コメント
いや、本当に、明らかに明らかです。
ADEが発生していたら、ワクチンは役に立たず、事態を悪化させているはずです。
しかし、そうではありません。ワクチンは非常に役に立っています。これは山のようなデータで裏付けられています。多くの対照試験や試験外の観察から得られたこれらのデータがなぜ間違っているのか、その答えを持っているのであれば、話をすることができます。しかし、問題は、あなたが持っていないということです。なぜなら、それがないからです。
だから...違う。人々が何を信じようと、これらの山のような有効性データ（多くの組織、世界中の多くの国、あなたが挙げるあらゆる政治的隔たりの両側などから）は、実際には決定的なものです。これらのワクチンには重大なADEはありません。ただし、地球上のすべての主要な政府（アメリカやEUだけでなく、中国やロシア、...などなど）が、医療規制当局と協力して*協調して*嘘をつくことに決めたと考えているのであれば別です。
そして、もしあなたがそう思っているのであれば、この会話には何の意味もありません-あなたは自分の世界にいるのですから。
アノ
イスラエル、アイスランド、イギリスなどのワクチン接種の多い国では、COVIDの感染者は昨年の夏よりも大幅に増え、死亡率も同等かそれ以上です。アメリカでも感染率は高く、死亡率はまだかなり低いですが、急激に増加しており、昨年の夏のレベルに達するかもしれません。このように、人々がどれだけテーブルの上で拳を打ち鳴らし、ワクチンは効くと叫んでも、宣伝通りには機能していないことは明らかです。これは、起こると言われていたこととは全く違います。ワクチン推進派は、ワクチン接種者と非接種者の死亡率の差を根拠にしています。この主張は、正確な記録の保存と集団間の選択バイアスがないことに大きく依存しており、デルタの死亡率がはるかに高いという仮説に基づいているような主張も増えています。ADEではないかもしれませんが、科学者にはなぜ彼らの予測が間違っていたのかを説明してもらいたいのです。
これによると、イスラエルの死亡率は1月のピーク時の30％、アメリカは1月のピーク時の20％、イギリスは1月のピーク時の10％以下、アイスランドは死亡者ゼロと報告されているので、「死亡率が同程度かそれ以上」というのは明らかに誤りであり、死亡者の大半がワクチン未接種者であることを考慮するまでもなく、「ワクチンはコヴィドの死亡の大半を防ぐ働きをしている」というのが正しい結論です。
私はデング熱の分野でいくつかの経験をしてきましたが、いくつか特筆すべきことがあります。
抗体反応を見るために作られた前臨床のヒト化マウスモデルでは、デング熱、エボラ出血熱、RSV（その他の可能性もある）に対する抗体の増強が見られます。一般的には5～10％の範囲です。これは観察結果に基づくもので、（情報公開のため）公表されていません。臨床的には、デング熱（周知の通り）、RSV（陪審員は未定）、エボラ出血熱には抗体が見られません。
つまり、臨床前に見られたものが、臨床的にはうまくいかないということです。その理由はよくわかりません。
しかし、デング熱は特に興味深く、心に留めておく価値があります。サノフィ社のワクチンでは、（彼らが発表・主張した内容に基づいて）事前にADEを確認していませんでした。しかし、臨床的には確かにADEが見られました。しかし、その効果が現れるのは、ワクチン接種後2年ほど経ってからだということは言っておくべきでしょう。その理由については多くの理論がありますが、100％確実なものはありません。
もしデング熱がそうであれば、将来の変異型にADEが見られるかもしれませんが、今のところ、私の見解では、この前臨床データには予測力がありません。
ですから、ワクチンを接種すれば病気にはなりませんし、待っていれば感染して死ぬかもしれませんが、起こらないかもしれない仮定の問題を心配する必要はありません。私は予防接種を受けました。
私が見た限りでは、ADE（またはADEの可能性）のケースはすべて最初の株/変種からそこにあり、データ/トラッキングの不足のために見逃されたのでしょう。デング熱のADEも、異なる「血清型」に感染することで起こるのが一般的だと理解しています（だから、ワクチンに固有のものではないのです）。
免疫力（またはAb値）の低下や突然変異によってADEが発生するケースはありますか？もしそうだとしたら、インフルエンザなどのウイルス（変異率が高い）に多いのではないかと思います。これは、複数の株を含むワクチンを使用することに問題があることを示しています（インフルエンザの予防接種の場合も同様です）。
luysii
良いことを予測する理論はどうでしょう。私の弟は、パンデミックはほとんど終わったと思っています。彼の理由は次のようなもので、現在はパンデミックウイルスの大量接種の状況にあると考えています。彼は、人々が進んで予防接種に申し込んでいるという意味ではありません。デルタウイルスは非常に感染力が強く、急速に広がっており、ほとんどの症例は無症状であるため、人々は感染によってVACCINATED（その後の相対的な免疫）を受けているというのだ。症例についての騒ぎは、毎日検査を受けているごく少数の人々についてのものであることを忘れてはならない（人口に比べればごく少数であるが）。この方法で発見された「症例」のうち10％以上が入院を必要としたという研究はどこにもなく、最近のケープコッドの研究では1％程度であった。つまり、検査で見つかった「症例」の大部分は無症状なのです。
英国では過去2週間で症例数が半減していることからも、彼の考えを裏付ける証拠が実際にあると言えるでしょう。
ADEが臨床的に重要な効果であるならば、ワクチンを接種した人は、ワクチンを接種していない人よりも、初めてウイルスにさらされたときに、病気になるはずです。しかし、その逆で、圧倒的な差があります。私の地元の病院では、過去3ヶ月間、ICUのコビド患者はすべてワクチンを接種していませんでした。ワクチンを接種した人がADEで被害を受けているのはどこでしょうか？ワクチン接種を受けた人が入院するほどの病気ではないのに、どれだけひどいことになるのでしょうか？
あなたの病院で見られるこの傾向は、イスラエルやイギリスで起きていることとは逆で、重症者や死亡者のほとんどがワクチン接種者になっています（MOH発表のデータによると、イスラエルでは直近の週で73％）。デルタ波はアメリカでは比較的新しいものなので、残念ながら同じパターンが出てくると思いますよ。
あなたがどんなデータに基づいて結論を出しているのか、それを示すのは難しいのではないでしょうか？73％の死亡率からは、何のことを言っているのかわかりません。
私が見ているデータでは、逆に「重度の病気」になった人の中にワクチンを接種していない人が多く含まれています（すべての年齢層で）。60歳以上の人のCFRは非常に高く（＋10％）、ワクチン接種によって90％減少したとしても、そのグループは若い人よりもリスクが高い（-1％）ということを覚えておいてください。
勿論、年齢別にもありますよ。イスラエルでの最近の死亡者の73.1%は、完全にワクチンを接種した人です。ジョーはどこからワクチン未接種者のパンデミックを知ったのでしょうか？死者の99％はワクチンを受けていない人だそうです。その統計を取るために、ほとんどの人がワクチンを接種していなかった時代の死体を数えているのです。
先日、江沢民に対して逮捕状がだされた件（http://anond.hatelabo.jp/20131120204514）について書いた増田です。
つい先日中国がADIZを設定したことで世の中は大盛り上がりのようです。ここはてなでも極東ブログさんが
http://finalvent.cocolog-nifty.com/fareastblog/2013/11/post-46f6.html
こんな記事を書いたり、scopedogさんが
という記事を書いたりとそこそこに盛り上がっていたと思います。ただ、このお二方は残念ながら国際法の観点から書いておらず、どうにも政治的態度の表明に終始している感が否めません。なので、本稿では国際法、国家実行の観点からADIZ及び空の自由に関して記述していきたいと思います。
まずは領空主権を巡る国際法についてさらっとおさらいしおきましょう。
ライト兄弟による飛行機の実験、ブレリオによるドーバー海峡横断などは言うまでもないでしょうが、飛行機の歴史は比較的最近のものです。そのため、かつては原則的空域自由説や、無害飛行権を認める条件付空域主権説が主流でした。ところが、ここで第一次大戦が発生してしまったのです。この大戦では近代兵器が初めて大規模に使われましたが、飛行機もまたその例外ではありませんでした。なので、空域主権説をとる国が増加しました。
第一次大戦後に結ばれた1919年のパリ国際航空条約、そしてそれに続く1944年のシカゴ航空条約を読めばその変化がはっきりとわかります。こうして領空においては国家の主権が完全に及ぶことになったのです。ところで、領空とは国境もしくは領海の外側の限界までですが、裏を返せば、それよりも先、つまり公海や排他的経済水域(EEZ)の上空では飛行の自由が認められています。このことは国連海洋法条約でも明示されています。
以上を見れば分かるように、許可なしに他国の領空を飛行するときは領空侵犯と見なされるため、実生活では大変な不便を強いられることはすぐに分かりますね。そこで、領域国の着陸要求や航空路の指定等にしたがうことを条件として、不定期航空の民間航空機に限って他国の領空を飛行し、同時に運輸以外の目的における着陸の権利を認めました。当然ながら、国の飛行機には認められません。
なら、定期国際航空業務に就く民間機はどうなるのかというと、こっちは特別の許可を必要としています。なので、定期国際航空運送は、二国間の特別協定を通して行われています。現在ではアメリカによるオープン・スカイ政策に倣った協定も多く結ばれるようになっています。これは文字通りいちいち政府の許可をとらなくても民間は自由に航路を変更できるというものです(もちろん例外はありますが)。
最後になりましたが、外国の飛行機が違法に領空に侵入してきた場合、どんなことが起きるでしょうか。
当たり前ですが、民間機の場合だと侵犯状況の如何に関わらず、撃墜することは不可だとされています。旧ソ連による大韓航空機撃墜事件後に改正されたシカゴ条約でも、武器使用を認めてはいるものの武力行使は禁止しています。
ただ、9.11以降この流れはやや変化し始めており、例えば大規模テロ攻撃に対しては例外的措置をとれるとする見解が出始めていますし、ADIZのような新たな問題も出てきています。
実は先述したシカゴ条約は主に民間機に対するもので、軍用機を規律する国際法はないのです。1982年の国連海洋法条約でEEZが設定されたこともより一層事態をややこしくしました。ブラジルを始めとした一部の沿岸国がEEZにおける軍事活動を許可制にしようという動きがあったのですが、そのときにEEZの上空においても領空と同じ主権を認めるように求めたのです。この提案は国際民間航空機関の法委員会によって否定されましたが、この考えは心の隅に入れておいたら、中国による防空識別圏の設定と中国当局の考えに対する理解をより深めることができます。
また、廃棄物投棄に係わる海洋汚染防止条約(通称"ロンドン条約")も領空を超えて空域を規律しようとする考えに対して、重要な位置を占めています。この条約は上空から海洋に廃棄物を投棄することを禁止していますが、国の飛行機は例外としているのです。さらには、管轄権を行使できる海洋においてのみ適用されるとしているので、EEZの上空はここに含まれない訳です。
そこでここから先は各国の国家実行を眺めていく必要がある訳ですね。そこで、まずはオーストラリア空軍のハンドブック(http://airpower.airforce.gov.au/Publications/List/36/RAAF-Doctrine.aspx)を見てみましょう。ガイドブックによると、
Military and civil aircraft are free to operate in international airspace without interference.
としており、ここでいうinternational airspaceとはEEZの上空を含まれるとしています。アメリカのレーガン大統領が1983年にアメリカのEEZを設定したときも、EEZ上空ではあらゆる国は公海上の飛行と同じ自由を享有すると宣言しています。同様の宣言あるいは解釈は、イタリア、イギリス、オランダ、ドイツなどが行っています。一方で、ブラジルのように、EEZにおける軍事活動を規制できるとする国内法を有している国家も存在していますが、9カ国のみ(バングラディシュ、ミャンマー、中国、インド、イラン、マレーシア、北朝鮮、パキスタン、ウルグアイ)と少数です。そういったことを示唆しているのが5カ国、その他もろもろの主張をしている国を合わせると20カ国弱がEEZ上空における権利を主張しています。ここ、重要です。こういった考えが少数派であっても存在することは押さえておきましょう。
以上を踏まえると、EEZ上空を規律できるかどうかは怪しく思えるかもしれません。なら、EEZ上空の自由を推進しているアメリカですら設定しているADIZとは一体何なのでしょうか。
ADIZ自体は冷戦期から存在しており、現在でもノルウェーやイギリスは維持しています。
さて、アメリカは冷戦期、1950年の朝鮮戦争に端を発する旧ソ連との緊張関係から全部で5つのADIZを設定していましたが、アメリカの連邦規則集(Code of Federal Regulations)がどのようにADIZを定義してるか見てみましょう。
Air defense identification zone (ADIZ) means an area of airspace over land or water in which the ready identification, location, and control of all aircraft (except for Department of Defense and law enforcement aircraft) is required in the interest of national security.
(a) A person who operates a civil aircraft into an ADIZ must have a functioning two-way radio, and the pilot must maintain a continuous listening watch on the appropriate aeronautical facility's frequency.
(b) No person may operate an aircraft into, within, or whose departure point is within an ADIZ unless—
(1) The person files a DVFR flight plan containing the time and point of ADIZ penetration, and
(2) The aircraft departs within five minutes of the estimated departure time contained in the flight plan.
(c) If the pilot operating an aircraft under DVFR in an ADIZ cannot maintain two-way radio communications, the pilot may proceed, in accordance with original DVFR flight plan, or land as soon as practicable. The pilot must report the radio failure to an appropriate aeronautical facility as soon as possible.
(d) If a pilot operating an aircraft under IFR in an ADIZ cannot maintain two-way radio communications, the pilot must proceed in accordance with § 91.185 of this chapter.
ここでDVFRとはDefense Visual Flight Rulesのことで、この文脈においてはADIZを飛ぶときに提出しないといけない飛行計画のことですが、通常のVFRと中身は同じで単に何かあったら軍に連絡したりADIZの中では相互無線が必須なだけで、どうせ必要となるものです。
まあADIZとは、ざっくり言えば例外を除いて全ての飛行機に対して諸々の情報を安全保障上の観点から問い合わせがあったらすぐに答えないといけない空域のことですね。この文面を見る限りでは、国による飛行機はどうも明確に除外していないようですが、国家実行そのものは軍用機であっても、アメリカの領空に入る予定のものを除けば、自由に飛行させています。実際に、アメリカがアラスカ方面に設定したADIZで、ロシアによる軍事訓練が行われたときも、監視をするのみで抗議もせずに放置していました。つまり、ADIZというのはその名前に反して意外と緩いものだということが分かります。別にADIZを設定したからといってどうこうなる訳ではありませんし、設定国がどうこうできるわけでもありません。これは他のADIZを設定している多くの国についても同様です。(ただ、ロシアはやや例外に入るかな？)
とまあおおざっぱに書いてきましたが、実は、中国によるADIZ設定は本質的な問題ではありません。上でも述べましたが、EEZ上空における主権のあり方の認識がそもそも違うのです。今回ADIZの設定で大騒ぎになっていますが、事の本質は、EEZをどう捉えるかというものなのです。EEZは天然資源の保護のために設定された区域ですが、この区域において主権と同様の権利を行使できるかどうかが問題となるのです。中国による失策との声がありますが、それは中国の国際法に対する態度を無視したものです。この辺は、中国の国際法学会の動向も踏まえて書けたら面白いのですが、本稿はそこまで立ち入りません。
何分この分野は専門外なので、何か間違いがあれば遠慮なくご指摘お願いします。
