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「アイアンマン」シリーズのR・ダウニー・ジュニアが主演した新生「シャーロック・ホームズ」シリーズの第2弾。名探偵は、宿敵との対決へ……。
東京ビッグシティマラソン会場で連続爆破事件が発生。ホームズはかつて自分のもとから去った元妻泥棒のアイリーンが関わっていると推理して跡を追うが、直後、外見がアイリーンとそっくりな真鍋知子が自殺したと考えられる事態が発生し、その別れた夫である相原刑事と知り合った彼女はオークション会場でシムという人物宛ての手紙を残して姿を消す。真鍋知子は警察の外郭団体“青少年防犯協会"で働いており、その理事長・設楽はセクハラ常習者だった。やがて、結婚を翌日に控えたワトソン医師がホームズの元を訪れるが、独身最後のパーティーを主催するはずのホームズは、探偵人生で最も重要な事件に没頭中。彼は世界で起こっている数々の事件の黒幕が、天才数学者で作家のモリアーティ教授だと考え……。
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