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毎日新聞より。
ビスフェノールＡ：プラスチックの原料、胎児に影響 国立衛生研、ラットで確認
◇基準以下でも
プラスチック製品の原料になる化学物質ビスフェノールＡが、現行の安全基準以下でも胎児や新生児に影響を与えることを国立医薬品食品衛生研究所（衛生研）などがラットで確認した。厚生労働省は、内閣府の食品安全委員会に評価を諮問する検討に入った。【下桐実雅子】
実験では、母ラット５群に、妊娠６日目から出産後２０日まで、ビスフェノールＡを毎日投与。与えない群も含め、胎盤や母乳を通じた影響をみるため、生まれた子の発情期など性周期を約２０匹ずつ長期間観察した。
大人に相当する生後７カ月になって比べると人の１日摂取許容量の体重１キロ当たり０・０５ミリグラム、それ以下の０・００５ミリグラムと、同４０ミリグラム以上の高い量を与えた３群の計５群の子ラットに発情期が続くなど乱れが起きた。
ビスフェノールＡについて環境省は０４年、魚類で内分泌かく乱作用が推察されるとしたが、人への影響は認められないとしている。
衛生研の菅野純・毒性部長は「性周期の異常は、ビスフェノールＡが中枢神経に影響を与えたためと考えられる。大人は影響を打ち消すが、発達段階にある胎児や子供には微量でも中枢神経や免疫系などに影響が残り、後になって異常が表れる可能性がある」と分析している。
ビスフェノールＡについて米政府は４月、「胎児や子供の神経系や行動に影響を与えたり、女子の早熟を引き起こす恐れがある」とする報告書をまとめた。カナダ政府もビスフェノールＡを含むプラスチック製哺乳（ほにゅう）瓶の輸入、販売、広告を禁止する方針を示している。
誰も指摘していないようだけど、これの一番の注目点（問題点？）は、「低用量効果があった」ということ。低用量効果については、http:////www.engineer.or.jp/cpd/uneyama.pptなどを参照。記事になった国立衛生研の実験では、40mg/kgの高用量と、0.05mg/kg、0.005mg/kgの低用量で影響が見られたとのことなので、その間の用量では影響は無かったということだ。普通は用量が少なくなればその分、影響は少なくなるのだが、この場合は（中間の用量から）用量を減らしても影響が出る。これは毒性学の常識に反しており、このような低用量効果の存在をめぐって議論がある。欧州食品安全機関や産総研によるビスフェノールAの評価では、低用量効果は否定されており、FDAも同じ意見を持っている。
低用量効果の存在の有無について、低用量効果が無いとした論文は企業などから金が出ていることが多く、信用できないといった意見があるが、本当か。しばしば相反する結果を評価しなければならない場合、どのようにするかといえば weight of evidence（証拠の重み付け）といった考え方が用いられる。企業から金が出ているとされた論文は、一般的に、公的なガイドラインに沿った試験法を用いて、十分な匹数(10匹以上)で、熟練した技術者の居る試験機関において、GLPで実施（→データの改竄など不可能）されている。一方、低用量効果があるとした論文は、標準的ではない（しばしば独自の）試験法で、少ない匹数で、「環境ホルモン」が話題になりだしてから実験をはじめたような人たちが、大学などで非GLPで実施（→データの改竄・恣意的な統計処理などが可能）されている。評価にあたって、企業側の出した論文しか評価されないといった批判もあるが、どちらのデータがより信頼できるか考えれば、仕方の無いことだ。企業から金が出ているとされた実験のほとんどは、必要があれば生データを評価機関に提出できるが、大学で行われた研究ではどの程度まで生データを保存しているかは研究者によるのではないか。
企業は「低用量効果がない」ことを証明したいという動機があるかもしれないが、もちろんデータの改竄はできない。それを言い出すならば、大学や公的研究機関のほうも、「低用量効果がある」ことを証明したい動機があって、動物実験につきもののばらつきなどを低用量効果と誤解したり、低用量効果があるはずだというバイアスが試験結果に及ぼしている影響もあるかと思う。このへんは信頼関係で成り立ってるんで、フォン・サールみたいに「企業が金を出した研究は信頼できない」って言われると、それは科学論争ではなくなってしまう。低用量効果を言い出したフォン・サールの助言に従って、条件を揃えて別々の機関で追試が行われたが再現されなかった。1998年の環境ホルモン国際シンポジウムではフォン・サールから「企業側の試験では陽性対照でも影響が出ていないから試験全体が無効」という反論があった(http://www.southwave.co.jp/swave/7_spe/news_9901.htm)。このときの陽性対象は低用量のジエチルスチルベストロール(DES)で、実験するほうはこんな用量で陽性がでるわけが無いと考えているのだが、フォン・サールが強硬に主張するので入れられたものだ。もし低用量効果が無いんだったらこの陽性対象であるDESでも影響出ないに決まってるじゃんフォン・サールは何を言ってるのか。っていう空気になった。
低用量効果以外の話では、環境ホルモンがらみでは、それは何か意味がある指標なの？毒性学的にどんな意味があるの？といったものも多い。ラットの脳に直接、ビスフェノールAを注射投与したら、活動量が上がったので、多動と関係あるかもしれない。とか。そんな研究がリスク評価の、何の役に立つの？ 環境ホルモンがらみだと研究費がとれるからっていって、本当ろくでもない研究も多いし、税金の無駄だと思うがこの辺はいくらでもあげれそうなので省略。
さて、国立衛生研の試験に戻るが、ビスフェノールAの胎児期からの投与と、生まれた雌の性周期に関する研究はすでに行われてる。ラットの三世代繁殖試験で性周期も含めた観察が行われ、低用量効果が無かったことが確認されている(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12075117)し、マウス二世代でも同様(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18445619)。国立衛生研の試験とほぼ同様と思われる試験で、ラットの無排卵持続発情状態になるまでの期間も測定している試験がある(http://www.jstage.jst.go.jp/article/jrd/50/3/349/_pdf)が、やはり低用量効果は観察されなかった。これらの結果は現行のADI 0.05mg/kgは安全であることを支持する。
そもそも種類にもよるが、７ヶ月のドンリューラットはそろそろ無排卵持続発情がはじまる時期で、いつはじまるかは個体差によるばらつきが大きい。このような微妙な指標を用いて試験すると、偶然によるばらつきもあるし、そもそもそれがちょっと変化したからってどの程度の毒性学的意義があるかも不明なのではないかと思う。DESの高用量投与では、かなり早い時期から無排卵になることは知られているので、それで実験してみたのだろうと思うが。
人間は、ラットよりもビスフェノールAの感受性が低いと考えられる合理的な理由がある。肝臓でグルクロン酸に抱合され急速に排出されることや、妊娠中のエストロゲン濃度が非常に高く、ラットで影響が出たような量では影響が無いと考えられることなど。
このへんまでが予備知識で、この実験の詳細に関してはやっぱり論文見るまでなんとも言えないな。
ここからは雑談。子どもが出来たら、たぶんポリカーボネート製の哺乳瓶を使うと思います。軽いし丈夫だし。でも、もしかしたら、ポリカーボネート製の哺乳瓶なんて無くなってるかもしれないな。塩ビみたいに。
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